化學產品的醫藥用途”專利審查擴展檢索方法

　　關于“化學產品的醫藥用途”專利審查過程中對檢索要素的幾種擴展檢索方式，筆者在8月14日第4版的文章中對化合物和疾病進行擴展檢索方法已有闡述。下面，筆者對通過具體案例，對疾病、使用藥理評價模型進行擴展檢索的方法加以介紹。
 
　　對疾病進行擴展
 
　　1.使用治病機理進行擴展
 
　　案例1：權利要求1為，化合物Psiguadial A在制備治療急性腎衰藥物中的應用?；诨緳z索思路，首先使用“化合物+疾病”的檢索表達式未獲得合適的對比文件，檢索到一篇現有技術，記載了：從番石榴葉70%乙醇提取物石油醚部位中得到的化合物Psiguadial A、Guajadial和Psiguadial B，其均具有二醛雜源萜骨架結構，研究結果表明這3個化合物均與PPARγ有結合力，有望通過激活PPARγ受體發揮抗糖尿病活性。雖然該對比文件記載的化合物Psiguadial A的適應癥為糖尿病，但是其同時公開了該化合物具有激活PPARγ受體的作用。檢索人員進而使用“機理+疾病”進行檢索，獲得了另一篇對比文件，其公開了：PPAR激動劑具有良好的腎臟疾病治療作用，PPAR是腎臟疾病治療藥物研發的重要靶點；在甘油致急性腎衰大鼠腎損傷模型中，腎臟PPARγ表達降低，PPARγ激動劑可通過上調PPARγ基因表達，減少甘油致急性腎衰大鼠腎損傷時血管緊張素Ⅱ和血栓烷A2的產生和激活，以降低其血管收縮作用從而用于急性腎衰的治療。兩篇對比文件結合可以用于本發明創造性的評述。
 
　　2.使用發病部位進行擴展
 
　　疾病的發生發展與特定的系統和器官密不可分，許多疾病名稱中也因此涉及了人體器官，即發病部位。如肝硬化、腎炎、腦卒中等，這些特定的疾病很多都有其固定形式的英文表達，如肝硬化對應的英文為hepatocirrhosis或cirrhosis，腦卒中對應的英文表達為stroke或cerebral apoplexy，腎炎對應的英文表達為nephritis。
 
　　當檢索人員使用這些固定表達形式作為關鍵詞難以獲得對比文件時，可以進行如下擴展：如肝硬化即為肝臟部位發生了硬化，則可以使用“肝臟+硬化”擴展，腎炎即為腎臟部位發生了炎癥，可以使用“腎臟+炎癥”進行擴展，通過對發病部位加疾病進行擴展，可以有效地防止漏檢。
 
　　案例2：權利要求1為，釣樟酮在制備治療肝炎藥物中的用途。
 
　　檢索人員使用“釣樟酮+肝炎（固定表達形式為hepatitis）”的常規表達進行檢索，未獲得合適的對比文件，進而對肝炎進行擴展，使用“肝+炎”的表達方式，從而獲得了一篇X文件，其公開了：釣樟酮在體外和體內均具有對LPS誘導的促炎細胞因子NO、TNF-α和PGE2產物的抑制作用，通過在炎癥疾病的病理學上抑制轉錄因子NF-κB的活化和抑制I-κB蛋白質降解進而下調iNOS和COX-2的表達從而發揮抗炎作用，在小鼠模型中LPS介導的炎癥主要發生在肝臟中。該對比文件中并未出現“hepatitis”的表達，通篇介紹了釣樟酮的抗炎作用機理，出現了大量“inflammation（即炎癥）”的表達，并公開了lungs（肺）、liver（肝）等發病部位。因此，在對疾病進行檢索時，可以適當地使用發病部位進行擴展。
 
　　使用藥理評價模型進行擴展
 
　　化合物的藥理活性需要實驗數據的支持，而藥效學實驗一般都遵循先體外再體內的順序，一般的疾病都相應地有其對應的藥理評價模型，如動物模型、細胞、特定的酶等。因此，特定的模型對應特定的疾病，這為疾病的擴展提供了一種新的思路，即通過本領域常用的藥理評價模型進行擴展。
 
　　案例3：權利要求1為，藤黃酮F在制備預防或治療癌癥的藥物中的應用。
 
　　通過常規“藤黃素F+癌”的擴展檢索，未獲得合適的對比文件。通過本申請說明書的記載，本發明采用了MTT法測定了藤黃素F對人食管癌細胞Eca109的抑制作用，這啟發了筆者的檢索思路。MTT法是常規的檢測細胞存活和生長的方法，可用于大規模的抗腫瘤藥物篩選和細胞毒性試驗，而對抗腫瘤藥物篩選時，一般都會對臨床常見的腫瘤的代表性細胞進行普篩，進而初步了解化合物的抗腫瘤效果。常見的腫瘤細胞包括：乳腺癌細胞MCF-7、宮頸癌細胞Hela、肺癌細胞A549、肝癌細胞HepG-2、結腸癌細胞HT29等。因此，將癌癥進一步擴展到上述具體的細胞時，獲得了一篇X文件，其公開了：藤黃酮F對細胞MCF-7、NCI-H460、Hela的細胞毒IC50值，顯示了其對這3種腫瘤細胞均具有細胞毒活性。該對比文件全文并未出現癌或腫瘤的表達，僅僅出現了細胞毒的表達?？梢?，如果不采用常見的腫瘤細胞對于癌癥進行擴展，這篇對比文件很可能會被遺漏。（國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心 劉軍政）